Cerrahi teknikler, radyoterapi ve kemoterapi alanlarında son yıllardaki yenilikler, baş boyun malignansilerinin gerek primer odak, gerekse lenfatik yayılımlarındaki lokal kontrol oranını önemli ölçüde artırmıştır. Ancak hastalığın lokal kontrolündeki olumlu gelişmeler, ne yazık ki hastaların yaşam sürelerine aynı oranda yansımamıştır. Bu durumun iki temel nedeni, lokal kontrol başarısıyla paralel olarak artan uzak metastaz ve sekonder primer tümörler sorunlarındandır.
Sekonder Primer Tümörler Nelerdir?
Lokal nüks ve metastazlar baş boyun malignansili hastalarda daha çok kısa dönem yaşamı etkilerken, sekonder primer tümörler günümüzde, bu hastaların uzun dönem yaşamlarını etkileyen en önemli faktör olarak gösterilmektedir. Sekonder primer tümörlerin önemine dikkat çeken ilk yayın 1889’da Billroth tarafından yapılmış, bunu 1932’de Warren ve Gates’in 1259 olguya dayanan yayını izlemiştir.’ Warren ve Gates’in önerdikleri sekonder primer karsinom tanımı, bugün hâlâ dünya çapında kabul görmektedir. Buna göre bir tümörü sekonder primer olarak tanımlamak için gerekli kriterler şu şekildedir:
1. Tümörün malignitesi histolojik olarak kanıtlanmalıdır.
2. İlk ve sekonder primer tümörler topografik olarak kesin bir şekilde ayrı olmalı, submukozal veya epitel içi yayılımla ortaya çıkma söz konusu olmamalıdır.
3. İkinci tümörün metastatik olmadığı belirlenmelidir. Sekonder primer tümörler, ortaya çıkış zamanları yönünden eşzamanlı (senkron) ya da farklı zamanlı (metakron) olarak nitelendirilir. Eşzamanlı olanlar, tanıları ilk tümörle birlikte veya ilk tümörün tanısından sonraki ilk 6 ay içinde konulanlardır. Farklı zamanlı olanlar ise, ilk tümörün tanısından en az 6 ay geçtikten sonra tanı konulan tümörlerdir. Tanısı ilk tümörle aynı zamanda konulan tümörleri, simultan tümörler olarak üçüncü bir grupta toplayan yazarlar da vardır.
PATOGENEZ
Karsinomların çok odaklı gelişimini açıklamak için değişik teoriler ileri sürülmüştür. 1953’te Slauhter ve arkadaşları tarafından öne sürülen alan kanserizasyonu görüşü, bugün için en fazla kabul edilendir. Bu görüşe göre tüm solunum yolları ile birlikte üst sindirim yolları epiteli, başta sigara ve alkol olmak üzere, dıştan gelen etkilerle anatomik ve patolojik değişikliklerin meydana geldiği ortak bir karsinojenik alan oluşturmaktadır. Bu alanda birden fazla odakta prekanseröz doku değişiklikleri başlayabilmekte ve prekanseröz değişikliklerin derecesine göre değişik zamanlarda farklı kanserleşme odakları belirebilmektedir.
Çoğul kanser gelişiminde, dış etkenlerin yanı sıra genetik yatkınlığın da çok önemli bir faktör olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu görüşün öncülerinden olan Faber’e göre kanserleşme, uzun bir zaman dilimi içinde gelişen, basamak tarzındaki doku değişimleri sonucunda ortaya çıkmaktadır. Buna göre kanser gelişiminde başlangıç (inisiasyon), yükselme (promosyon) ve ilerleme (progresyon) olarak tanımladığı 3 ana dönem vardır. Başlangıç döneminde, karsinojenik dış etkenler ile birkaç hedef hücrenin fenotipinde kalıcı bir değişiklik oluşmaktadır. Yükselme döneminde bu hedef hücreler çoğalarak benignneoplaziye benzer proliferasyon odakları oluşturur.
Bu odaklar daha sonra ya tekrar normal dokuya dönüşür ya da kansere doğru ilerleme olur. Diğer bazı araştırmalarda da, DNA tamir mekanizmalarında genetik yetersizliği olan kişilerde sekonder primer tümörler daha kolay geliştiği gösterilmiştir. Bu genetik yetersizlik, bleomisin gibi mutajenlere karşı duyarlılığın araştırılması ile ortaya konabilmektedir. Sonuç olarak; sekonder primerlerin gelişiminde çevresel karsinojenik faktörlere maruz kalma ve genetik yatkınlığın birlikte rol oynadığı kabul edilmektedir.
GÖRÜLME SIKLIĞI
Literatürde baş boyun malignansilerindeki sekonder primer sıklığı olgu sayısı, izleme süresi ve coğrafik özelliklere bağlı olarak %2.4 ile %35 arasında değişmekle beraber, genel olarak %10-15 civarındadır. Sekonder tümörler histolojik olarak çoğunlukla skuamöz hücreli kanserlerdir. Metakron sekonder kanserler, senkronlara göre genellikle 3/2 oranında daha sıktır. Senkron tümörler daha çok oral kavite, larenks, farenks ve özofagusta, metakron olanlar ise daha çok akciğerde görülmektedir. İlk tümörün tanısı 60 yaşından önce konan olgularda sekonder tümör şansı daha çoktur. Sekonder tümörler en sık 60-70 yaş grubunda ortaya çıkmaktadır ve erkeklerde daha fazladır.
İlk tümörün tanısından sonra yıllık sekonder primer tümörler gelişme riski çeşitli serilerde %1.5 ile %6 arasında değişmektedir ve bu risk oranı seneler boyunca sabit kalmaktadır. 1920 Sekonder tümörler büyük sıklıkla üst solunum ve sindirim yolları epiteli ile akciğerlerde görülmektedir. Daha nadir olarak gastrointestinal sistem, ürogenital sistem, deri, tiroid bezi, iskelet sistemi ve diğer bölgelerde de ortaya çıkabilir. Sekonder primerlerin genel olarak %40-50 kadarı üst solunum ve sindirim yollarında yerleşim gösterir. Oral kavite, orofarenks ve hipofarenkste görülme sıklığı, larenkse göre daha fazladır. Değişik çalışmalarda akciğerlerdeki sekonder tümör oranı %10 ile 50 arasında değişmektedir.
İlk tümörün büyüklüğü, evresi, histolojisi ve nodal metastaz faktörleri ile akciğerdeki sekonder tümör sıklığı arasında bir ilişki bulunmamıştır. Akciğer sekonder tümörleri sıklıkla skuamöz hücreli kanserler, daha nadir olarak adenokanser ve küçük hücreli kanserlerdir. Akciğerdeki lezyonun metastaz ya da sekonder tümör ayırımındaki güçlükler halen sürmektedir. Histolojik kriterler ayırımda önemlidir. Lezyonun hiler ya da endobronşiyal olması, ilk tümörden uzunca bir zaman sonra ortaya çıkması ve boyunda metastaz olmaması, sekonder tümörü destekleyen bulgulardır. Ayrıca radyolojik olarak saptanan akciğer izole nodal opasitelerinin, metastazdan ziyade büyük çoğunlukla sekonder primer oldukları bildirilmektedir. Son yıllarda kanser hücresinde moleküler düzeydeki araştırmalar, metastatik ve sekonder tümör ayırımını çok daha net olarak sağlayabilmektedir.
İLK TÜMÖRE AİT ÖZELLİKLER İLE SEKONDER TÜMÖR İLİŞKİLERİ
Baş boyundaki ilk tümörün yerleşimi, sekonder primer tümörler sıklığını etkileyen önemli bir faktör olarak görünmektedir. Sekiz yüz elli bir olguda yapılan bir çalışmada, sekonder primerler beş yıllık bir izleme süresi içinde en sık dil kökü kanserlerinde (%41), daha sonra sıklık sırasına göre piriform sinüs (%34), oral kavite (%27), larenks (%23) ve tonsil kanserlerinde (%15) ortaya çıkmıştır. İlk tümörün histolojisi ve diferensiyasyon derecesi, sekonder tümör sıklığını etkilememektedir.12 Ayrıca baş boyundaki ilk tümöre uygulanan tedavi şeklinin de (cerrahi ya da radyoterapi), sekonder tümör sıklığına etkisi yoktur.
Dünya genelinde olduğu gibi, ülkemizde de baş boyun malignansileri arasında larenks ve oral kavite kanserleri en sık görülmektedir.” Larenks kanserlerinde sekonder primerler, sıklıkla akciğer ve özofagusta ortaya çıkmaktadır. Larenksin lokal ve bölgesel kontrolü yüksek olan erken evre (T1-T2) tümörlerinde sekonder tümör olasılığı, ileri evre tümörlerine (T3-T4) göre daha fazla olmakla beraber, tümörün diferansiyasyon derecesi sekonder tümör sıklığını etkilememektedir.
Supraglottik tümörlerde sekonder tümör olasılığı, glottik tümörlere göre biraz daha çoktur. Diğer yandan, larenks kanseri nedeniyle konservatif cerrahi uygulanan olgularda sekonder primer tümörler, total larenjektomi uygulananlara göre iki kat fazla görülmektedir. Oral kavite kanserlerinde ise sekonder tümörler genellikle oral kavite ve orofarenkste görülmektedir. Oral kavite kanserinde, oral kavitede sekonder primer olasılığının normal topluluğa göre erkeklerde 75 ve kadınlarda 190 kez, özofagusta sekonder primer şansının ise erkeklerde 25 ve kadınlarda 45 kez daha fazla olduğu bildirilmektedir. Oral kavitenin sigara ve alkol gibi dış etkenlere daha çok maruz kalan alt bölge kanserlerinde (ağız tabanı, alt alveoler çıkıntı ve retromoler trigon) sekonder primer olasılığı, oral kavitenin diğer bölgelerine göre daha fazladır.
Orofarenks ve hipofarenks kanserlerinde sekonder primerler en çok oral kavite ve hipofarenkte, özofagus kanserlerinde ise özellikle hipofarenks, orofarenks ve bukkal mukoza olmak üzere, yine sıklıkla üst sindirim yollarında gelişmektedir. Diğer yandan akciğer kanserlerinde de, özellikle larenks olmak üzere baş boyun yerleşimli sekonder kanserler sık görülmektedir.
BAŞ BOYUN MALIGNANSİLİ HASTALARIN SEKONDER PRIMER YÖNÜNDEN İZLENMESİ
Baş boyun malignansilerinde sekonder tümör riskinin yıllar boyunca sabit bir oranda sürmesi nedeniyle, ilk tümörün tanı ve tedavisinden sonraki yaşamlarında hastaların periyodik olarak izlenmeleri gerekmektedir. Amerikan Kanser Topluluğu’nun (American Cancer Society= ACS) bu konudaki önerisi, hastaların kontrollerinin ilk yıl ayda bir, ikinci yıl 2 ayda bir, üçüncü yıl 3 ayda bir ve yaşamlarının geri kalan kısmında 6 ayda bir yapılmasıdır. Hastaların kontrollerinde, sekonder primer tümörler en sık görüldüğü baş boyun bölgesinin bakısı önem taşımaktadır.
Bu amaçla rutin ağız boğaz bakısı yanında indirekt ve direkt larengoskopi, burun boşlukları, nazofarenks, orofarenks ve larenksin rijid ve fleksibl endoskopik bakıları yapılmalıdır. Periyodik kontrollerde özofagoskopi ve bronkoskopiyi de içeren rutin panendoskopik bakı yanında özofagus abrasif sitolojik incelemelerini öneren yazarlar da vardır. Ancak anabilim dalımızda ve diğer birçok merkezde, panendoskopi yerine hastaların semptomları göz önüne alınarak özofagografi ve selektif endoskopi tercih edilmektedir. Sekonder primer tümörler sık görüldüğü akciğerlerin değerlendirilmesi için, 6 ayda bir radyolojik inceleme önerilmektedir.
Bu izleme özellikle akciğer sekonder tümörlerinin daha sık görüldüğü larenks kanserlerinde önem taşımaktadır. Eldeki olanaklara göre radyolojik inceleme, konvansiyonel grafi ya da bilgisayarlı tomografi şeklinde yapılabilir, ancak akciğer sekonder tümörlerinin erken saptanmasında bilgisayarlı tomografinin çok daha hassas olduğu bildirilmektedir. Baş boyun ve akciğerler dışında kalan sekonder primerlerin yarıya yakını ürogenital sistemde ortaya
çıktığından, hastaların bu yöndeki yakınmaları da izleme sırasında dikkatle değerlendirilmelidir. Baş boyun malignansili hastaların sekonder primer yönünden izlenmesinde biyolojik tümör belirleyicilerin (tümör marker) değerini araştıran birçok çalışma vardır, ancak günümüzde değerini kanıtlamış bir marker halen bulunmamıştır.
KORUNMA
Baş boyun malignansili hastalarda sekonder primer tümör olasılığını azaltmak için başta sigara, alkol, mesleksel ve çevresel irritanlar gibi karsinojenik dış faktörlerin eliminasyonu yanında, retinoid türevleri ile kemopreventasyonun yararı üzerinde durulmaktadır. Retinoid türevlerinin yüksek dozda ve uzun süreli kullanımının prekanseröz lezyonlarda gerilemeye neden olduğu gösterilmiştir. Ancak ağız kuruluğu, disfaji, kilo kaybı, kaşeksi gibi yan etkileri vardır ve tedavinin kesilmesinden sonra lezyonlar genellikle tekrarlamaktadır.
PROGNOZ
Baş boyun malignansilerinde sekonder primer varlığı, prognozu dramatik bir şekilde kötüleştirmektedir. Metakron tümörlerde prognoz senkronlara göre biraz daha iyidir.” Baş boyun yerleşimli sekonder tümörlerde 5 yıllık sağkalım şansının %20 civarında, özofagus ve akciğer yerleşiminde ise %5’in altında olduğu bildirilmektedir.10122 İlk tümörün tanı ve tedavisinden sonra periyodik olarak izlenen hastaların ortalama sağkalım şansı, ortaya çıkan semptomlarla kendiliğinden başvuranlara göre yaklaşık 2 kez daha fazladır.
ÖZET
Sekonder primer tümörler günümüzde baş boyun malignansili hastalarda prognozu olumsuz yönde etkileyen önemli bir sorundur. Baş boyun malignansilerinde senkron ya da metakron olarak olguların %10-15’inde görülen sekonder primerler, en sık olarak yine baş boyun bölgesinde ve ikinci sıklıkla akcigerlerde ortaya çıkmaktadır. İlk tümörün tanısından sonra sekonder tümör olasılığının yıllarca sabit bir oranda sürmesi, baş boyun malignansili olguların ömür boyu periyodik izlenmelerini gerektirmektedir.
